Legato al nome di Ludovico Maria Sforza detto il Moro, duca di Milano dal 1494 al 1499, il Palazzo (clicca qui per l'audioguida: ) fu commissionato dal nobile Antonio Costabili, personalità di spicco alla corte del duca di Ferrara Ercole I d'Este, segretario di Ludovico e ambasciatore degli Este a Milano. Progettato da Biagio Rossetti (1447-1516) – il più insigne architetto ferrarese del Rinascimento al quale il duca Ercole d'Este affidò nel 1492 la risistemazione urbanistica di tutta la città, la cosiddetta "Addizione Erculea" – vide all'opera, dal 1500, illustri scalpellini e pittori della corte estense, ma rimase incompiuto. Una complessa operazione di restauro sulla struttura, sulle decorazioni pittoriche e sul giardino,completata nel 2010, si è posta l'obiettivo di riportare il palazzo al suo antico splendore e di ren-derlo pienamente fruibile al pubblico.

Il Palazzo sorgeva sull'antica Via della Ghiara (l'attuale Via XX Settembre), così chiamata dalle ghiaie depositate da un ramo del Po che un tempo lì scorreva.
La sua costruzione, che secondo scrittori di storia ferrarese fu suggerita proprio da Ludovico il Moro per garantirsi un esilio sicuro nel caso avesse perso il ducato, è un segno delle storiche alleanze politiche tra Ferrara e Milano già rinsaldate dalla duplice parentela di Ludovico con gli Este come marito di Beatrice e zio di Anna Sforza, prima moglie di Alfonso d'Este.
Fulcro del Palazzo è il cortile d'onore, completato solo su due lati e ornato da un doppio loggiato dalla decorazione scultorea in pietra bianca, probabilmente opera di Gabriele Frisoni, al quale è attribuito lo scalone monumentale in marmo che sale al piano nobile.
 
Gioiello pittorico del Rinascimento è la Sala del Tesoro,affrescata nel 1506 da Benvenuto Tisi detto il Garofalo.

Dalla fine del XVI secolo, estintasi la famiglia Costabili, il Palazzo iniziò una serie di passaggi edi frazionamenti di proprietà, ai quali si accompagnò un progressivo decadimento.
Nel 1920 lo Stato lo acquistò dalle famiglie Giovannini e Antonori, ultime proprietarie, per Lire 195.000. L'acquisto avvenne per iniziativa di Corrado Ricci, direttore generale delle Antichità e Belle Arti, quando le condizioni dello stabile erano ridotte all'estremo: il "Palazzone" (secondo la denominazione più popolare) era caduto in una condizione di grande squallore fino a quando, nel 1929, il Ministero dell'Educazione Nazionale si prefisse di destinarlo a sede museale per i materiali archeologicitrovati nella necropoli etrusca di Spina. I lavori effettuati dal 1932 ebbero l'obiettivo di adibire il Palazzo a Museo e di restituirne la dignità perduta con interventi di restauro e consolidamento che,secondo le teorie e le prassi dell'epoca, comportarono anche rifacimenti in stile e l'eliminazione di gran parte delle decorazioni barocche.

Dagli anni novanta del Novecento il Ministero per i Beni e le Attività Culturali, con il Comune di Ferrara, ha provveduto a interventi di adeguamento tecnologico degli impianti e a restauri filologici – sul complesso architettonico, sulle decorazioni pittoriche e sul giardino – che hanno fronteggiato una situazione di degrado e hanno riportato il Palazzo alla bellezza e all'importanza delle origini, degna sede di incontri e manifestazioni culturali. 

Il risultato nel palazzo di Antonio Costabili fu il più mirabile che si potesse sperare, tanto che nessuno può trovare esagerata la lode del Burchkardt: "Questo cortile vale per dieci palazzi sebbene incompiuto e cadente".

Salvatore Aurigemma, 1936 

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